플라스미드는 세포 내 염색체 DNA와 별도로 존재하는 작은 원형 DNA 조각입니다. 이는 독립적으로 복제할 수 있으며 일반적으로 박테리아에서 발견되지만 고세균 및 다세포 유기체에서도 발생할 수 있습니다. 플라스미드는 일반적으로 특정 유전자를 가지고 있으며 그 중 일부는 숙주 유기체의 생존을 향상시킵니다. 예를 들어 항생제 내성 유전자를 포함하거나 박테리아의 복제를 촉진할 수 있습니다. 플라스미드는 고유한 유전자를 갖고 있지만 독립적인 생명체로 간주되지는 않습니다.
플라스미드 DNA는 분자 생물학 분야에서 다양한 목적으로 사용됩니다.
• 분자 복제: 인공 플라스미드는 숙주 유기체 내에서 재조합 DNA 서열을 복제하기 위한 벡터로 널리 사용됩니다. 연구자들은 복제 목적으로 형질전환을 통해 플라스미드를 세포에 삽입합니다.
• 유전자 발현: 플라스미드는 특정 단백질의 발현을 허용하는 유전자를 운반할 수 있습니다. 이는 개별 유전자와 그 기능을 연구하기 위한 도구 역할을 합니다.
• 형질감염: 플라스미드는 실험 중에 외래 DNA를 진핵 세포에 전달하는 데 사용됩니다. 이 과정을 형질감염이라고 합니다.
• 유전자 치료: 유전자 치료 연구에서 플라스미드는 치료 유전자를 표적 세포에 전달하도록 조작될 수 있습니다.
변형된 T 세포를 이용한 면역요법와 같은 유전자 및 세포 치료법의 사용 증가는 재조합 바이러스 벡터에 대한 보다 많은 수요를 요구하고 있습니다. 이와 같은 유형의 치료법은 아데노 관련 바이러스(AAV), 렌티바이러스 또는 기타 바이러스 유형의 사용을 기반으로 합니다. 일시적인 발현을 위한 출발 물질로 플라스미드 DNA가 사용됩니다. 또한 임상적 성공과 후기 임상 연구의 증가로 인해 플라스미드 DNA에 대한 수요도 증가하고 있기 때문에 결과적으로 더 큰 생산 능력이 필요합니다. 성공적인 제품에 대한 후기 임상시험 요구사항과 시장 내 수요를 충족하려면 세포치료제 자체와 바이러스 벡터 생산에 대한 제조 방식에 있어 상당한 변화가 필요합니다. 이러한 변화에 대처하기 위해서는 새로운 기술 솔루션이 필요합니다. 10,000명 이하의 환자를 위한 치료법은 배치당 10g을 생산하는 소규모 생산 플랫폼이면 충분합니다. 그러나 시판되는 제품의 경우 연간 100 – 1.000g 플라스미드 벡터의 생산 플랫폼이 필요합니다.
일반적으로 높은 세포 밀도의 발효 공정은 Fed-Batch Mode로 운영됩니다. 원심분리를 통해 세포를 물리-기계적(예: 균질화) 또는 화학적(예: 알칼리 용해) 처리로 용해 등을 통해서 생성된 셀 페이스트을 Harvesting 합니다. 첫 번째 정화(Clarification) 단계가 가장 큰 과제인데 이는 충분히 비플라스미드 DNA, 엔도톡신 등 세포 잔해와 불순물을 제거해야 하기 때문입니다. 충적 여과(Alluvial Filtration)은 이와 같은 과제를 충분히 해결할 수 있는 효율적이고 Scale-up 가능한 정제기술입니다.
TIP TIPS
충적여과(Alluvial Filtration)은 전하 여과라고도 하며 제거 효율을 높이고 패드 필터의 수명을 연장하는 데 사용되는 방법입니다. 작동 방식은 다음과 같습니다.
• 여과원리 : 일반적으로 생산 공정의 중간 흐름 정화 단계에서 사용됩니다. 제약 산업에서 사용되는 심층 여과 유형입니다. 고정화된 심층 필터 매체를 사용하는 대신 필터 보조제(예: 규조토 또는 진주석)를 여과할 액체와 혼합하는 것이 포함됩니다.
• 필터 케이크 형성: 필터 보조제와 액체의 혼합물은 심층 필터 매체를 통과합니다. 그렇게 함으로써 필터 보조제 입자가 축적되어 필터 케이크라고 알려진 두꺼운 층을 형성합니다. 이 필터 케이크는 추가 심층 필터 층 역할을 하며 일반 심층 필터 매체 위에 위치하며 더 두껍습니다.
• 입자 제거: 실제 입자 제거는 이 필터 케이크 내에서 발생합니다. 심층 필터 매체(일반적으로 시트 필터)는 필터 케이크를 지지하고 안정성을 보장합니다. 더 두꺼운 필터 케이크는 기존 심층 필터에 비해 입자 제거 기능을 향상시킵니다.
• 일반 흐름 여과(Normal Flow Filtration): 충적 여과는 일반 흐름 여과를 사용하여 작동합니다. 입구와 출구 사이의 압력 차이로 인해 유량이 증가하여 액체와 부유 입자가 멤브레인을 직접 통과할 수 있습니다.
• 재사용 불가능: 여과 중 막힘으로 인해 충적 여과에 사용되는 필터는 재사용이 불가능합니다(Dead End Filtration이라고도 함).
발효 공정을 통하여 발생하는 세포 및 세포 찌꺼기를 Centrifuge로 세포수확(Cell Harvesting)을 할 수 있습니다. 그러나 투자비 및 운영비의 측면에서 원심분리기는 그다지 경제적이지 않을 수가 있습니다. 이를 대치할 충적여과방식을 통해서 효율적으로 원심분리기와 동등하게 세포수확을 할 수 있으며 멸균되어 나오는 일회용 충적여과 필터와 필터 보조제를 사용하면 교차오염을 방지할 뿐 만 아니라 간편하게 세포수확을 할 수 있습니다. 일회용 충적여과 필터는 비닐 포장된 Depth 모듈필터는 Filtrox사의 DISSTAR BIO SD 하우징에 장착을 하여 여과를 합니다. 실질적으로 Depth 메디아를 터치하지 않기 때문에 오염이 일어나지 않습니다. 일회용 충적여과는 주로 소규모 스케일의 생산에 적합합니다.
대규모 생산공정에서는 세포포획(Cell Harvesting)을 두 단계로 진행하는 것이 효율적입니다. Centrifuge 와 충적여과의 조합 또는 큰 세포 및 세포 찌꺼기를 수확하는 1차 충적여과와 작은 세포 및 세포 찌꺼기를 수확하는 2차 충적여과 조합입니다. 이때 사용되는 충적여과 필터는 Filtrox사의 PURADISC 필터와 필터 보조제를 사용하는데 PURADISC는 Refine된 Cellulose, 지력증강제, 습윤강화제, 합성섬유 또는 양이온화제를 혼합/반죽하여 자연건조하여 생산하기 때문에 메디아의 강력한 기계적 강도와 균질한 공극분포도를 가지고 있어서 강한 압력과 온도에 견딜 수가 있으며 입자 포획 능력이 탁월합니다.
세포 수확(Cell Harvesting) 이후에는 세포와 세포 찌꺼기가 제거된 단클론 항체가 포함된 용액을 한외여과(Ultrafiltration)로 단백질 분자량의 크기에 따라서 분리를 하는 정제(Purification), 정제된 각 분자량의 단백질 중에서 타깃 단백질에 대하여 원하는 만큼의 농도를 얻기 위한 농축(Conentration)과 버퍼 교환을 통하여 원하지 않은 작은 물질을 세척/제거 및 농도를 일정하게 유지하는 탈염(Diafiltration, Buffer Exchange)의 단계를 진행합니다. Membrane Solution 사는 TFF 방식의 한외여과 Hollow Fiber, 정밀여과 Hollow Fiber 및 TFF 방식의 한외여과 카세트를 공급하고 있으며 높은 품질이 검증되어 확실한 정제, 농축 및 탈염을 연구소, 실험실 및 파일럿 스케일에서 진행할 수 있습니다.
일반 흐름 여과는 카트리지필터와 캡슐필터에서 주로 사용하는 여과 방식으로써 Bio-burden 감소 및 제균 여과용으로 널리 사용됩니다. 제균여과용 필터는 다운스트림의 가장 말단에 위치하고 있으며 모든 미생물을 제거하여 생산제품의 안전성(Safety)을 보장하는 가장 중요한 역할을 합니다. 제균등급필터에 대한 검증은 B. diminuta균을 테스트 필터에 투입시켜서 필터의 하단부로 여과된 용액을 페트리디쉬에 접종하여 배양한 후 균이 한 마리도 발견되지 않으며 제균등급필터라고 합니다. 제균등급필터는 파괴 테스트인 bacterial challenge test와 비파괴 테스트인 Bubble Point 및 Diffusion Flow 완전성 테스트를 진행하여야 합니다. 제균등급필터는 엄격한 국제적 규정에 따라서 제작되어야 하며 GMP 수준의 공장에서 잘 검증된 SOP에 따라서 생산됩니다. Membrane Solutions 사는 이와 같은 모든 규정과 검증 절차에 맞게 최신 시설을 바탕으로 제균등급필터를 생산하고 있습니다.
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